в

Кажется, индийский вариант, который (неправильно) называют двойным…

Кажется, индийский вариант, который (неправильно) называют двойным мутантом, грозит перевернуть ковидную моду. А именно, сместить фокус с RBD, receptor binding domain, части спайк-белка, которая связывается с клеточным рецептором ACE2, на фуриновый сайт. Потому что имеются основания полагать, что своей повышенной заразностью вариант В 1.617, как минимум, частично обязан мутации именно в фуриновом сайте. И это, во-первых, в очередной раз иллюстрирует, что наш уханьский друг принесет нам еще немало сюрпризов, а во-вторых, углубление в этот вопрос показывает, что многие научные исследования, в том числе те, в которых ученые искали потенциальные лекарства от ковида, можно выбросить на помойку – потому что их авторы не учли некоторых особенностей биологии вируса (ладно, в начале пандемии, положим, они их и не знали).

То, что SARS-CoV-2 для проникновения в клетку связывается с клеточным рецептором ACE2, наверно, выучили уже все. Но вот факт, что вирус, видимо, может влезть в клетку двумя разными способами, известен, в основном, в среде специалистов. Первый способ – соединить свою мембрану с мембраной клетки и вывалить содержимое внутрь. Второй – дать захватить себя в особый мембранный пузырек под названием эндосома и слиться уже с ее мембраной. Предшественник SARS-CoV-2, вызывавший атипичную пневмонию SARS, например, умел проникать в наши клетки только по второму пути – и был, как известно, не слишком хорошим заражальщиком. Потому что в эндосомах имеются особые белки семейства IFITM, которые делают мембраны жесткими и изменяют их форму, не давая вирусу слить свою мембрану с эндосомными. Включаются такие белки по сигналу от интерферона, вещества, которое клетка начинает выделять, почувствовав, что в нее проник вирус. Очевидно, что механизм срабатывает не в 100% случаев, но, тем не менее, он достаточно эффективен.

Нынешний коронавирус обзавелся дополнительным механизмом [1] внедрения в клетки. Чтобы пробраться в них, ему не нужно ждать формирования эндосомы, SARS-CoV-2 подставляет кусочек своего спайк-белка сидящему на мембране клетки ферменту TMPRSS2, который разрезает спайк, запуская этим процесс изменения его формы. Измененный спайк своей «задней» частью как бы прислоняется к мембране, часть белка под названием fusion peptide проникает под нее и притягивает всю вирусную частицу вплотную к клетке. Дальше слияние остается уже делом техники. Но для того чтобы TMPRSS2 разрезал спайк, необходимо заранее выпятить то место, которое будет разрезано. Точнее, TMPRSS2 может сработать и на нативном белке, но менее эффективно. И SARS-CoV-2 научился необходимую подготовку проводить – причем для этого он использует еще один клеточный фермент-разрезальщик (их называют протеазами) – фурин. Эта протеаза узнает и режет особую последовательность аминокислот – тот самый фуриновый сайт. И происходит это …в эндосомах, но не при проникновении вирусов внутрь, а при синтезе новых вирусных частиц в предыдущей зараженной клетке. То есть часть спайк-белков, торчащих на поверхности свежесозданных вирусов, уже надрезана фурином так, что место, которое должна узнать протеаза TMPRSS2 максимально заметно для нее. У SARS фуринового сайта не было, поэтому он не мог использовать этот путь проникновения.

У индийского варианта имеется мутация точно в фуриновом сайте. Каково ее влияние, пока точно неясно, но есть предположения, что она облегчает его разрезание. Это не обязательно хорошо для вируса – предразрезанный спайк менее стабилен и может терять откушенный кусочек, после чего связывание с рецептором будет невозможным. С другой стороны, это облегчает слияние на поверхности, а не в эндосомах. Какой из эффектов перевесит, можно выяснить только в экспериментах. Но сам факт, что одна из мутаций высокозаразного варианта находится именно в фуриновом сайте, примечателен. Наряду с RBD (а также так называемом N-концевым доменом), это крайне важное для вируса место, которое определяет его эволюционный успех.

Все эти подробности о двух путях окончательно вырисовывались не так давно – собственно, это пока одна из гипотез, хотя и убедительная [1], [2].

Что вы думаете?

Комментарии

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Загрузка

0

Очень крутая статья о том, как изготавливается…

Коронавирус: США настаивают на расследовании причин пандемии